Forschen-Entdecken  »  Inside & Out  »  Fliege mit Bodybuilder-Gen

Fliege mit Bodybuilder-Gen

Genetisch ­veränderte Fruchtfliegen aus Wien sorgen weltweit für Furore. Ein weiteres Projekt unter Beteiligung der ForscherInnen des Vienna Biocenter hat ­neues Licht in den komplexen Vorgang der Zellteilung gebracht.

Genforschung ist für den Laien etwas Abstraktes, kaum Greifbares. Wobei: Denken Sie einmal an Drosophila melanogaster, diese 2,5 Millimeter großen, dem Menschen meist lästigen Fruchtfliegen, die gerne auf Sommerfrische im Obstkorb vorbeischauen. Wenn man die komplizierte Biotechnik im Hintergrund einmal beiseite lässt, ist das, was die ForscherInnen des Vienna Drosophila RNAi Center (VDRC) mit den kleinen Tieren anstellen, eigentlich logisch. Das VDRC, eine gemeinsame Initiative der Wiener Institute für Molekulare Pathologie (IMP) und Molekulare Biotechnologie (IMBA), ist eine Bibliothek mit besonderem Inhalt.

Ähnliche Gene von Fliege und Mensch

Seit 2001 werden dafür verschiedene Fliegenstämme gezüchtet, bei denen jeweils ein bestimmtes Gen zum Schweigen gebracht wird („Knock-out“ mittels RNA-Interferenz). Das Gen produziert die zugehörigen Proteine nicht mehr, die eine wichtige Funktion für die Fliege erfüllen. Welche Funktion das ist, erkennen die ForscherInnen am Verhalten der Tiere. Der Clou ist, dass sich daraus Schlüsse für den Menschen ziehen lassen – weil die Gene in Fliege und Mensch zu 70 Prozent übereinstimmen und meist dieselben Proteinkomplexe für wichtige Vorgänge verantwortlich sind. Weil Kreuzungen mit Menschen verboten sind, und diese sich recht launisch und unregelmäßig paaren, nimmt man Fliegen. Die Drosophila-Weibchen produzieren alle 9–14 Tage rund 400 Stück Nachwuchs.

Datenschatz für HerzspezialistInnen

Wie diese funktionelle Genomik funktioniert, zeigt ein internationales Forschungsprojekt um IMBA-Direktor Josef Penninger, das eine Karte all jener Gene zum Ergebnis hat, die bei der Fliege – und wahrscheinlich beim Menschen – für die Herzfunktion verantwortlich sind. Ein wahrer Datenschatz für HerzspezialistInnen. Zunächst wurde nacheinander jedes der 7.061 Gene ausgeschaltet, welche Fliege und Mensch gemeinsam haben. Das dauerte vier Jahre und brauchte mehr als eine Million Fliegen. Am Verhalten der Knock-out-Fliegen zeigte sich, dass 498 Gene für die Herzfunktion verantwortlich sind. Nur ein Drittel davon kannte man bereits von Mäusen und Menschen.

Herzversagen bei Stress

Eines der neu identifizierten Gene, NOT3, wurde genauer unter die Lupe genommen. Keiji Kuba von der Akita Universität in Japan schaltete NOT3 in Mäusen ab – und siehe da, sie bekamen Herzrhythmusstörungen und Herzversagen bei Stress. Rolf Bodmer, ein Spezialist in Kalifornien, filmte den Herzschlag lebender Fliegen und zeigte damit, dass auch Fliegenherzen ohne NOT3 außer Takt geraten. Gemeinsam mit ForscherInnenteams aus Italien und München gelang der Beweis für Menschen: Veränderungen in der NOT3-Region korrelieren mit einer erhöhten Anfälligkeit für Herzprobleme. PatientInnen mit entsprechender Veranlagung weisen im EKG ein verlängertes QT-Intervall auf – die Distanz zwischen den Zacken ist leicht verlängert. Bei körperlicher Belastung kann es zu tödlichen Arhythmien kommen – wie bei den bekannten Fällen sonst gesunder Fußballer, die tot auf dem Feld zusammenbrachen.

Meist benutzte Einzelbibliothek befindet sich in Wien

„Unsere Arbeit mit Drosophila hat gezeigt, dass wir auf diese Weise krankheitsrelevante Gene finden können, die wir bei der Untersuchung an Menschen niemals entdeckt hätten“, bilanziert Josef Penninger. „Die große Vision ist eine vollständige Karte für alle menschlichen Gene. Das wird aber noch zehn, 15 Jahre dauern.“ Mittlerweile sind die 20.000 Wiener Fliegenstämme aus der „Fly Community“ nicht mehr wegzudenken. Seit 2007 wurden 442.172 „Lines“ in mehr als 40 Länder verschickt. Kreditkarte und ein Mausklick genügen, schon flattern die Fliegen ins Labor. „Ich bin von der Entwicklung absolut begeistert“, sagt IMP-Direktor Barry Dickson, dessen Forschungsgruppe die VDRC aufgebaut hat. „Sie ist die am meisten benutzte Einzelbibliothek weltweit. Keine ernst zu nehmende Arbeit auf diesem Gebiet kommt mehr ohne sie aus.“ Eine bestimmte Knock-out-Fliege im Alleingang zu entwickeln, würde mindestens ein Jahr dauern und viel Geld kosten.

25.000 Flugtests

In einem weiteren Projekt untersuchte die Arbeitsgruppe von Dickson gemeinsam mit Frank Schnorrer vom Max-Planck-Institut für Biochemie in München die Rolle der 13.000 Fliegen-Gene bei der Muskelentwicklung. Dazu wurden nach dem Knock-out der einzelnen Gene 25.000 Flugtests durchgeführt, um am Ende 2.000 relevante Gene herauszufiltern. Ähnlich wie der Mensch besitzt die Fruchtfliege verschiedene Typen von Muskeln. Langsam arbeitende, für das Kriechen von Fliegenlarven, oder blitzschnell und kräftig agierende, für die Bewegung der Flügel. In jedem Fall können sich AusdauersportlerInnen und BodybuilderInnen ein Beispiel an ihnen nehmen. Fruchtfliegen können bis zu 100 Watt pro Kilogramm Muskelmasse über einen längeren Zeitraum erzeugen. Menschen schaffen dauerhaft nur rund 30 Watt pro Kilogramm Muskeln. Kreatives Kraft-Doping ist aber sicher nicht das Ziel dieser Forschung. Vielmehr erhofft man sich neue Erkenntnisse über muskuläre Funktionsstörungen.

Teilungswütige Tumorzellen

Nicht immer müssen aber Modellorganismen wie Fruchtfliege oder Maus zum Ziel führen. Nichts Geringeres als ein Verzeichnis aller menschlichen Gene, die für die Zellteilung (Mitose) verantwortlich sind, hatte sich das von der EU mit 8,6 Millionen Euro geförderte ForscherInnenkonsortium MitoCheck zum Ziel gesetzt – unter der Leitung von Jan Michael Peters vom IMP. Das Mittel zum Zweck in diesem Fall: teilungswütige Tumorzellen einer Amerikanerin namens Henriette Lacks (HeLa-Zellen), die seit der Entnahme 1951 nach wie vor in allen Labors der Welt im Einsatz sind. Die Zellteilung ist ein komplexer Prozess, der 24 Stunden dauert. Ohne ihn gäbe es kein Wachstum und kein Leben. Aus Fehlern beim Kopieren der DNA für die neu gebildete Zelle resultieren aber schwere Krankheiten. Zwar wird die Mitose schon seit vielen Jahren unter Mikroskopen untersucht.

190.000 Videos

Erst MitoCheck ging aber einen Schritt weiter. Nach dem Ausschalten der einzelnen Gene im European Molecular Biology Laboratory in Heidelberg filmten Kameras über zwei Tage den Teilungsprozess. Dabei wurde jedes der 22.000 menschlichen Gene auf drei Arten ausgeschaltet, nur um sicher zu gehen. So entstanden 190.000 Videos, die man sich jetzt im Internet anschauen kann (www.mitocheck.org). Ein Computerprogramm analysierte das Filmmaterial, indem es den Zellkern erkannte und dessen Zustand in 16 Kategorien einordnete. So entstand eine Vorauswahl von 1.250 Fällen, bei denen mit der Chromosomenteilung etwas nicht stimmte. Eine manuelle Auswahlrunde führte zu 600 Genen, die an der Mitose beteiligt sind. Bis dahin war nur die Hälfte bekannt. Man hatte neue Gen-Inventarlisten bekommen.

Grundlagenforschung

Darüber, wie die von diesen Genen hergestellten Proteine sich zu kleinen molekularen Maschinen zusammenfügen, die dann die Schritte der Zellteilung auslösen, weiß man aber weiterhin recht wenig, erzählt Jan Michael Peters, Experte der Proteomik. Er untersuchte am IMP 239 der 600 entstandenen Proteinkomplexe mithilfe der Massenspektrometrie. „Dabei sind wird darauf angewiesen, die isolierten Proteine in hochreiner Form zu bekommen“, sagt er. „Dann stellen wir die Fragen, wer die Bindungspartner sind und wo sie sich befinden. Noch bewegen wir uns in der Grundlagenforschung. Aber ich denke schon, dass unsere Arbeit in 10–15 Jahren zu neuen Therapien führen könnte. Im Anschlussprojekt MitoSys wollen wir mehr funktionelles Verständnis erreichen.“ Der Start dafür ist im Juni 2010. Das Projekt ist auf fünf Jahre angesetzt und wird von der EU mit 10,5 Millionen Euro gefördert. Dabei soll mathematische Modellierung helfen, die biochemischen Vorgänge bei der Zellteilung besser zu beschreiben. Danach können die Ergebnisse experimentell überprüft werden.